Первым выступлением на сцене ужасно комплексовавшего насчет своей внешности Тима была роль Дракулы в школьном театре. Насколько оно успешно прошло, история умалчивает. Тим поступил в Кэмбервильскую Школу Искусств на отделение скульптуры и, видимо, пошел бы по стопам Родена и Коненкова, если бы его - бритого наголо 20-летнего невротика - не встретил буквально посреди дороги режиссер Алан Кларк, тут же предложивший ему главную роль в фильме "Сделано в Британии". Лента имела успех у критиков, и Рот обрел некоторую известность. На съемках следующей картины "Подлое время" (ныне маститого режиссера Майка Ли) он познакомился с Гэри Олдменом, который стал его постоянным партнером в театре и лучшим другом. (Насколько тонко они с Олдменом друг друга чувствуют, видно в фильме одного из лучших драматургов современности Тома Стоппарда "Розенкранц и Гильденстерн мертвы".) В 80-х Тим Рот снимался у Стивена Фрирза, Агнешки Холланд, Роберта Олтмена, но широкая популярность обходила его стороной.

Облагодетельствовал Рота (как и многих других) Квентин Тарантино. Снявшись в фильмах "Бешеные псы", "Криминальное чтиво" и "Четыре комнаты" (в последнем ярко проявился его неординарный комический дар), Тим стал "лицом" альтернативного кино (и дома высокой моды "Prada"). Действительно, более подходящую кандидатуру для олицетворения альтернативы трудно представить. Отказавшись даже прослушиваться у Спилберга, Рот снимается в таких картинах, как "Звери" и "В тупике" (в последней его напарником был скандальный рэппер Тупак Шакур, погибший еще до выхода фильма на экран). Он имеет пять татуировок; он слушает The Sex Pistols и Siouxsie and the Banshees; он дает интервью в пивных пабах; из фестивалей он посещает почти исключительно Сандэнс; его мощный режиссерский дебют "Военная зона", скорее всего, будет запрещен к показу в США из-за смелости тематики.

Обложка оригинального DVD сериала «Дживс и Вустер»
Общенациональный успех к Лори пришёл с выходом на телеэкраны комедийного сериала «Чёрная Гадюка» (1983—89), в котором он исполнял роли разных персонажей (в сериале также играли Стивен Фрай и Роуэн Аткинсон). Вместе с Фраем Лори также участвовал в телевизионной комедии «Шоу Фрая и Лори» (1989—1995). Одновременно они работали над экранизацией юмористических повестей Вудхауза о Дживсе (телесериал «Дживс и Вустер» выходил в 1990—1993 годах). Именно роль Берти Вустера, легкомысленного аристократа, наиболее полноценно, по мнению критиков и поклонников, воплотила талант и стиль актёра. Сериал был наполнен музыкой рэгтайма в исполнении самого Лори (актёр также периодически выступает на сцене с рок-группой).
Помимо работы на телевидении Хью Лори с середины 90-х годов также снимается в кино, но как правило в небольших ролях: «Разум и чувства» (1995), «101 далматинец» (1996), «Человек в железной маске» (1998), ремейке фильма «Полёт Феникса» (2004). В фильме «Всё возможно, детка» (2000) Лори сыграл главную роль.
Помимо комедии и музыки, Лори также является писателем: в 1996 году вышел ставший бестселлером роман «Торговец пушками» (англ. The Gun Seller). В настоящее время Лори работает над второй книгой «Соломенная сторожка» (рабочее название англ. Paper Soldier).
В 2004 году Хью Лори радикально изменил своё амплуа, приняв предложение сниматься в заглавной роли в американском телесериале «Доктор Хаус». Лори играет мрачного, но остроумного доктора-мизантропа (в этой роли Лори настолько удачно имитирует американский акцент, что большинство зрителей, включая самого продюсера, поначалу не подозревали, что актёр родом из Англии). «Доктор Хаус» принёс ему два «Золотых глобуса» и известность в США, где до сериала его почти никто не знал.
В 2007 году королева Великобритании Елизавета II пожаловала актеру орден Британской империи

О фильме :
Кэнди, красивая юная художница, влюбляется в Дэна, поэта от случая к случаю. Их любовь опьяняет: они стремятся к бесконечному наслаждению. Раздвинуть границы возможного им помогает героин. Когда они вместе, они не боятся будущего. Но вскоре у любовников кончаются деньги на наркотики. Кэнди идет на панель. Дэн ей не мешает, и незаметно для себя они покидают пределы своего Рая. Зависимость от героина становится все сильнее, и в это время Кэнди и Дэн решают скрепить себя узами брака. Свадьба пролетает в наркотическом дурмане. Родители Кэнди в ужасе. На их глазах дочь летит в пропасть, навстречу чему-то, чего они страшно боятся, но не могут понять. Проходят дни и ночи. Для Кэнди и Дэна любовь неразрывно связана с наркотиками...